14 Eylül 1956 tarihinde Atina’da doğdu. 1979 yılında Atina Üniversitesi Hukuk Fakültesi’nden mezun oldu. Daha sonra özel Deree College’da ekonomi eğitimi aldı. 1980-1984 yılları arasında eğitim gördüğü ABD’deki Tufts Üniversitesi’ne bağlı Fletcher Hukuk ve Diplomasi Fakültesi’nde siyaset bilimi ve ekonomi konularında yüksek lisans ve diplomasi tarihi konusunda doktora yaptı.
1984-1989 yılları arasında avukatlık yaptı. 1983-1985 yılları arasında Deree College’da siyaset bilimi, diplomasi tarihi ve şirketler hukuku konularında ders verdi. İyi derecede İngilizce, Almanca ve Fransızca biliyor. Nataşa Pazaitis ile evli ve iki çocuk babası.
Yunanistan’ın en nüfuzlu iki siyasi hanedanlığından birine mensup. Amcası Yunanistan eski başbakanı ve cumhurbaşkanı Konstantin Karamanlis, 1974 yılında ND’yi (Yeni Demokrasi Partisi) kurdu. 1979 yılında partiye katılan Yunanistan’ın yeni başbakanı, 1989 yılından itibaren ND Selanik milletvekili olarak görev yaptı. Mart 1997’de partinin liderliğini devraldı. 10 Mart 2004 tarihinde Yunanistan Başbakanı oldu.